CRISPR基因编辑疗法面临成本和安全问题

塔玛妮·哈里斯(Tamani Harris)饱受病痛折磨长达20年。她患有镰状细胞病，这是一种遗传性疾病。由于血红蛋白基因发生突变，她的红细胞变得扁平而僵硬，难以在血管中正常流动。每个月她都会经历数次“危象”，红细胞在体内某处堵塞，引发剧烈疼痛。为了缓解痛苦，她不得不服用强效阿片类药物，并经常需要输血。这让她一度认为自己可能英年早逝。

在父母的鼓励下，她参加了一项CRISPR疗法临床试验。这项试验针对两种遗传性血液疾病：镰状细胞病和β-地中海贫血症(beta-thalassemia)。这种名为Casgevy的疗法是由波士顿Vertex Pharmaceuticals和瑞士CRISPR Therapeutics公司共同研发。值得一提的是，CRISPR Therapeutics的联合创始人埃马纽埃尔·夏彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)正是CRISPR技术的发明者之一。2021年5月，哈里斯从佛罗里达州的大学来到纽约，接受了这项基因编辑治疗。

旧的不去，新的不来

镰状细胞病传统上可以通过骨髓移植来治疗。移植的骨髓中含有健康的干细胞，这些细胞不带有缺陷的血红蛋白基因，因此能够产生正常的红细胞。但这种治疗方法面临一个难题：如果找不到匹配度高的供体，移植就可能失败，或者导致排斥反应，即使是兄弟姐妹也可能不够匹配。

Casgevy采用了一种创新方法，它利用患者自身的细胞进行移植，这样就不存在匹配问题。具体做法是：医生先从患者骨髓中提取干细胞，将其送到实验室。在实验室中，科研人员使用CRISPR技术来提高一种特殊血红蛋白的产量，这种血红蛋白通常在胎儿发育期间发挥作用，出生后就会减少。在进行细胞移植前，患者需要接受化疗来清除体内原有的细胞，这个过程相当残酷，通常会影响生育能力。最后，将经过基因编辑的细胞移植回患者体内。

这项治疗为哈里斯带来了希望。在接受治疗后的三年里，她再也没有经历过危象。临床试验的数据也令人振奋：42名参与者中有39人获得了有效治疗。接受Casgevy治疗的β-地中海贫血症患者同样出现了积极变化。2023年，Casgevy创造了历史，成为首个获得英国和美国监管机构批准并投入临床使用的CRISPR疗法。不过，这项治疗在美国的价格不菲，高达220万美元。

Casgevy的成功印证了CRISPR最初的承诺：基因疾病是可以治愈的。在2010年代末期到2020年代初期，这一前景激发了巨大的热情和投资热潮。尽管当时还缺乏充分的临床数据，但基因编辑生物技术公司如雨后春笋般涌现，吸引了数亿美元的投资。新冠疫情的爆发更是强化了人们对生物技术的期待，认为它能够拯救世界。

随后利率飙升，投资者兴趣大减。这项技术目前面临着几个关键问题：它能否成为比骨髓移植更好的治疗选择？医疗体系是否愿意承担一次性治愈的高额费用？而且，许多公司都在用类似方案治疗同样的疾病。

行业随之进入低谷期。制药公司纷纷放弃罕见遗传病药物的研发，转而专注于患者基数更大的“高价值”疾病。生物技术公司Editas尽管早期试验效果良好，但仍停止了遗传性视网膜疾病疗法的研究，并终止了与Casgevy的竞争项目。Prime Medicine则将研发项目从18个削减到5个。Tome Biosciences即使获得了2亿美元的投资，最终也难逃倒闭的命运。加州大学伯克利分校的遗传学家费奥多尔·乌尔诺夫(Fyodor Urnov)直言：“CRISPR这个诺贝尔奖级别的‘万能药’承诺还远未兑现。”

不过，Casgevy治疗效果的确认让人看到了希望。另一个重要进展是出现了比CRISPR更精确的编辑工具。马萨诸塞州布罗德研究所的David Liu在2016年发明了碱基编辑技术，能够将DNA中的一个碱基对替换成另一个。这项技术在2022年首次应用于人体试验，初步数据显示效果令人鼓舞。刘博士后来又发明了Prime编辑技术，这项技术可以通过自定义模板复制，实现从单个碱基到整段DNA的改写，并已于2024年开始人体试验。

市场已经开始显现复苏迹象。目前已有超过50名患者开始接受Casgevy治疗（不含试验参与者）。虽然相对于800万镰状细胞病患者来说这个数字很小，但Vertex公司认为，按照目前的价格，Casgevy有望成为一个数十亿美元的项目。分析师们也持相同观点，他们看好美国和英国的公共医保支付政策，以及中东市场的开拓前景，因为该地区的镰状细胞病和β-地中海贫血症发病率较高。

体内验证

CRISPR技术要想真正改变医学领域，必须突破目前的局限。传统的治疗方式不仅需要进行骨髓移植这样的创伤性手术，费用也极其昂贵。因此，业界正在寻找更温和、成本更低的治疗方案。由于细胞编辑成本高昂，许多公司开始研究体内疗法(in vivo)。这种方法可以直接在体内进行基因编辑，无需细胞移植，不仅成本更低、对患者更友好，还能用于治疗更多常见疾病。目前最大的挑战是如何将治疗物质准确送达目标部位。

为了解决这个问题，研究人员把希望寄托在脂质纳米颗粒(LNPs)上。这种微小的脂肪泡可以通过输液给药，在新冠疫苗中的应用已经证明它具有良好的规模化生产能力。每个纳米颗粒都装载着CRISPR引导系统和能产生编辑蛋白的mRNA分子。马萨诸塞州剑桥市的生物科技公司Verve Therapeutics目前正在进行一项临床试验，使用纳米颗粒递送的碱基编辑系统来治疗心脏病，具体是通过抑制一种名为PCSK9的胆固醇调节基因来实现治疗。早期效果不错，但在2024年，一名参与者对LNPs出现不良反应，导致公司不得不暂停了一项试验。不过，另一项使用改良LNP配方的试验仍在继续。

如果Verve能够攻克递送难题，将获得巨大回报。他们的LNP试验主要针对早发性冠心病患者和家族性高胆固醇血症患者。这是一种会导致高胆固醇和严重动脉粥样硬化性心血管疾病的遗传病，全球受影响人数达数百万。公司的终极目标是为约3亿该病患者，甚至是未来可能出现风险的人群提供治疗。

一旦LNPs被证实能够安全递送基因编辑器，下一个重大突破就是开发能递送到肝脏以外器官的新型LNPs。目前LNPs自然会在肝脏富集，这对心脏病治疗很有利。如果能研发出可以到达大脑等器官的LNPs或其他载体，基因编辑技术就能用于治疗更多目前无法触及的脑部疾病。一些科研人员转向研究病毒样颗粒，这种颗粒能利用病毒蛋白被细胞吸收的特性，但不含病毒基因组，因此不会引起感染。CRISPR共同发明人珍妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)正在研发一种叫做“包膜递送载体”的新型载体，它可以像LNPs一样生产，表面还装饰有能识别特定细胞类型的分子。

Verve和另一家剑桥公司Intellia Therapeutics的临床试验结果预计将于2025年上半年公布。后者正在开展一项针对遗传性血管神经性水肿的体内疗法试验。投资环境也在好转，利率开始下降。美国食品药品监督管理局(FDA)也放宽了严格的监管标准，允许企业在不同治疗中重复使用相同的治疗组件，如编辑器或递送载体，无需重新测试。

乌尔诺夫博士虽然对FDA的政策表示欢迎，但他同时担心大型制药公司已经放弃了罕见遗传病患者。这些患者可能需要长期等待生物技术公司开发相关治疗方法。为了应对这一问题，乌尔诺夫博士和杜德娜博士携手加州大学旧金山分校、洛杉矶分校的研究人员，与CRISPR制造商Danaher建立了非营利合作关系。他们计划通过大型“伞式”临床试验为罕见遗传病患者提供治疗，这种方式类似于默克公司(Merck)开展的个性化癌症疫苗试验，每位患者都能获得针对其特定突变的定制疫苗。

杜德娜博士认为，CRISPR要成为遗传病的标准疗法还需要时间。某些疾病可能有更好的替代方案，而不一定要通过编辑DNA来治疗。比如针对囊性纤维化的蛋白质靶向药物，以及“反义”疗法。后者通过在mRNA转化为蛋白质前与之结合来阻止基因表达。不过，随着科学家们对遗传学在各类疾病中的作用有了更深入的了解，CRISPR的应用空间也在不断扩大。要充分发挥这项技术的优势，从业者必须持续努力。